路易体痴呆百年史

上传时间:2018-08-01 浏览次数:

导语
        4月11日是“世界帕金森病日”,中国微循环学会神经变性病专委会自今日始将推送一系列帕金森病诊疗专题学术前沿及科普文章,欢迎关注。患帕不怕,抗帕路上你我同心共行!
 


路易体痴呆百年史
岳伟 纪勇
 

        路易体痴呆(DLB)是一组临床和病理表现重叠于帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD),以波动性认知功能障碍、幻视和帕金森综合征为临床特点,以路易小体(LB)为病理特征的神经变性病。该病自1912 年由德国病理学家Frederick Henry Lewy (1885-1950 年,图1)发现至今已逾百年,经全世界许多病理学家近一个世纪的研究,最终证实为一组痴呆综合征。本文对深入研究路易体痴呆的背景和过程进行系统回顾,以期对医务工作者了解该病有所裨益。

 
        人类文明最早的文献如埃及纸莎草画、古印度医学文献、《圣经》等均对帕金森病的症状有所记载,我国古代医学名著《皇帝内经》不仅详细描述了该病的症状与体征,同时记载有治疗方案。西方国家早在17 ~ 18 世纪即有多位学者报告帕金森病的临床表现。其中,以英国医师James Parkinson(1755-1824 年)1817 年发表的“ 关于震颤麻痹的研究”一文年代最早且最具代表性,首次较为具体地描述了帕金森病的临床表现[1]。至1868 年,法国著名神经病学家Jean⁃Martin Charcot(1825-1893 年)将其正式命名为帕金森病[2]。为了纪念Parkinson 医生对帕金森病的发现和贡献,欧洲帕金森病联合会(EPDA)于1997 年将每年的4 月11 日定为“ 世界帕金森病日”。
 
        对路易体痴呆的研究历史要追溯到百余年前。在Parkinson 发现帕金森病后的相当一段时间内,对该病的病理学研究始终未取得进展性突破,直至1912 年,Lewy在帕金森病患者的大脑神经元中检出一种特殊的异常蛋白小体[1],对帕金森病的研究才有了重大进展。该蛋白小体是一种神经元胞质内的球形嗜酸性小体,由嗜酸性物质组成致密核心,周围被层厚为10 nm 的辐射纤维光环包绕,主要分布在脑干神经核团(如黑质、蓝斑、Meynert 基底核、下丘脑),α⁃突触共核蛋白(α⁃Syn)是其主要初级结构。1919 年,前苏联著名神经病理学家Konstantin Tretiakoff(1892-1958 年)将这种特殊的蛋白小体命名为“路易小体”。至此,医学界方对帕金森病之病理学特征有所了解。
 
        Lewy 对神经变性病的另一贡献是在后续的研究中发现帕金森病患者存在黑质变性,由此推测黑质神经元缺失与肌强直、静止性震颤有关。这一发现在时间上仅晚于Paul Oscar Blocq(1860-1896 年)和Georges Marinesco(1863-1938 年)的发现,后者曾报告1 例黑质肿瘤引起的帕金森病样震颤病例。此后,Lewy 在对帕金森病患者的尸头标本研究中又发现,仅少数病例(11/50)存在Tretiakoff 提出的“ 路易小体广泛存在于脑组织黑质”的现象,故在1923 年撰写的关于震颤麻痹的专著[3]中指出帕金森病的病变部位可能是苍白球,与其早期研究和Tretiakoff 的理论不尽一致。1931 年,Lewy 在国际神经病学会议上再次报告其研究结果:狂犬病病毒包涵体与帕金森病路易小体的致病作用机制相似。然而,1938 年Rolf Hassler(1914-1984 年)的系列尸头解剖研究为Tretiakoff 的理论提供了病理学证据:帕金森病的主要病变部位并非纹状体和苍白球,而是黑质,因为其在尸检过程中发现大量黑质神经元缺失并存在丰富的路易小体[4]。1940 年,Lewy 移居美国,此后在痴呆相关疾病的病理学研究领域未再有新的发现或提出新的理论[5]。尽管,Lewy 发现了路易小体并成功制备出帕金森病兔模型,但其后续研究主要集中于纹状体和苍白球神经元缺失机制,较少关注路易小体在帕金森病发病中的致病作用。尽管“路易体痴呆”的概念提出时Lewy 已经去世,但他早在1912 年即已对路易体痴呆相关性包涵体扩散和皮质分布之病理现象有所发现。
 
        1950 年后,陆续在帕金森病患者黑质和蓝斑等神经核团中检出路易小体,并进一步确定其病理特征。随着研究的深入,瑞典科学家Arvid Carlsson(1923 年至今)发现帕金森病患者脑组织多巴胺表达异常,并针对这一代谢异常研制出左旋多巴,该药于1970 年经美国食品与药品管理局(FDA)批准用于临床。Carlsson 在20 世纪50 年代后期进行的一系列开创性研究进一步证实,多巴胺是脑组织中的重要神经递质(此前认为其仅是去甲肾上腺素之前体)。与此同时,他发明的敏感性较高的多巴胺检测法证实,脑组织多巴胺表达水平高于去甲肾上腺素,尤其集中于基底核,后者是调节运动功能的重要结构。此后,Carlsson 还进行了数项深入研究,均提示多巴胺在脑功能活动中发挥重要作用,并确认精神分裂症可经药物治愈。同期,日本的Sano 研究小组对帕金森病患者的尸检研究亦证实,基底核多巴胺表达水平明显减少,经进一步研究发现,于基底核周围注射多巴胺可使患者临床症状明显减轻,提示多巴胺缺乏是帕金森病和精神分裂症的重要病因。多巴胺的生理作用是传递兴奋和欢愉信息,毒品成瘾即是多巴胺兴奋性增高所致。Carlsson的这一重大发现使他获得2000 年诺贝尔医学奖。授奖时,诺贝尔奖委员会主席Ralf Pettersson 说:“烟民、酒鬼和瘾君子均与其脑组织中的多巴胺数目有关,受多巴胺控制”。
 
        1961 年,日本学者Okazaki 等[6]首次报告2 例表现为进行性痴呆、定向力障碍、幻觉和运动障碍的病例,后经病理学研究证实此类痴呆与皮质型路易小体相关。皮质型路易小体由α⁃突触共核蛋白组成,但直径较小,无典型的同心圆结构,缺乏光环,主要分布在扣带回、岛叶皮质、杏仁核和额叶皮质,是路易体痴呆的特征性表现;但在Pick 病(PD)、皮质基底节变性(CBD)[7]、tau 蛋白病[8]和多系统萎缩(MSA)[9]患者脑组织中也可检出。皮质型路易小体是路易体痴呆和帕金森病痴呆的共同病理学特征,但二者分布范围和数目存在较大差异:帕金森病痴呆患者黑质神经元缺失率更为明显,而路易体痴呆患者则以纹状体α⁃突触共核蛋白表达水平下调为特征[10]。Pakinson 在最初报告帕金森病时并未描述其认知功能障碍和精神症状,Okazaki等[9]的研究对此也未引起足够重视,普遍仍认为帕金森病认知功能障碍系合并阿尔茨海默病所致,而与路易小体无关。直至1976 年,日本横滨市立大学的Kenji Kosaka 报告的2 例德国病例,系因路易小体形成而致认知功能障碍,此后才相继有类似文献报道。1980 年,Kosaka 提出“ 路易体病(LBD)”的概念,认为这是一类神经变性病,主要表现为进行性神经精神疾病,可于老年早期或老年期发病,患者多在帕金森病症状后出现认知功能障碍,亦可于认知功能障碍后出现帕金森病症状。其主要病理改变为脑组织多发性路易小体,共分为4 种类型:脑干型(brain stem type)、移行型(transitional type)和弥漫型(diffuse type),以及后来增补的大脑型(cerebral type)。1984 年,Kosaka 又提出“ 弥漫性路易体病(DLBD)”的概念,引起了欧美国家的关注,由此路易小体与认知功能障碍的相关研究报道逐渐增多。最近研究显示,路易体痴呆患病率仅次于阿尔茨海默病,位居老年期神经变性病性痴呆的第二位,占所有痴呆的8.50% ~ 24.70%[11](图2)。


 
        1990 年,英国Perry 等[12]提出“路易小体型老年痴呆(SDLT)”的概念,相当于“移行型路易体病”;同期,美国Hansen 等[13]也提出“ 阿尔茨海默病路易小体变异型(LBVAD)”的概念。为避免概念上的混乱,1995 年在英国新城召开的首届国际路易体痴呆研讨会上将此类疾病统一命名为“路易体痴呆”,所涵盖的病种包括弥漫性路易体病、路易小体型老年痴呆、阿尔茨海默病路易小体变异型和大脑型路易体病;并且制订了相应的临床和病理诊断标准[14]。自此,路易体痴呆逐渐被更多的临床医师所接受。1998 年,在荷兰阿姆斯特丹召开的第二届国际路易体痴呆研讨会上,对1995 年制定的诊断标准作了进一步完善,增补快速眼动睡眠期行为障碍(RBD)和抑郁症状为支持路易体痴呆诊断的临床特征。前者在路易体痴呆患者中较为常见,可以反映受意识调节的功能障碍[16]。已知有33% ~ 50%的路易体痴呆患者表现有抑郁症状,发生率略高于阿茨海默病,与帕金森病相似[17]。目前尚无相关抗抑郁药治疗路易体痴呆的临床研究见诸文献报道。2003 年,路易体痴呆国际工作组(DLB International Workshop)着手对1995 年以来的诊断标准进行重新修订,发表在2005 年Neurology[15]的新诊断标准是:凡具备下列3 项核心症状中的2 项为“ 很可能(probable)”路易体痴呆、1 项为“ 可能(possible)”路易体痴呆。核心症状为:(1)波动性认知功能障碍,以注意障碍或警觉障碍表现突出。(2)反复出现复杂、生动的幻视。(3)帕金森综合征。支持症状为:(1)反复跌倒。(2)晕厥发作。(3)短暂性意识丧失。(4)对抗精神病药过敏。(5)系统性妄想。(6)存在幻视以外的其他幻觉。若存在下列情况将会减少路易体痴呆的可能性:(1)存在明显的局限性神经症状或影像学可见脑血管病改变。(2)存在全身性或路易体痴呆以外神经病的临床或辅助检查证据。
 
        尽管,路易体痴呆的发现已有百余年历史,但对其研究远不如同样有百年历史的阿尔茨海默病深入,究其原因,包括临床、病理和检测技术等方面。我国对该病的认知率较低,据统计,文献报道的资料完整的路易体痴呆病例不足100 例,具有病理诊断者则更少。随着我国人口老龄化的加速,各种类型的痴呆病例相应增加,随着影像学检查技术和尸检研究的逐渐开展,相信路易体痴呆将得到更深入地认识、更准确地诊断和治疗。

(参考文献见阅读原文)


作者简介:


纪勇, MD. PhD. 天坛医院神经内科,博士生导师               
国家神经系统疾病临床医学研究中心  
1987年毕业于中国医科大学医疗系,1999年在日本获得医学博士(神经内科专业),同年开始在纽约大学医学中心博士后,曾任纽约大学神经内科助理教授。2010年归国。发表论文100余篇,其中SCI论文60余篇。
中国微循环学会神经变性专业委员会分子影像学组 组长
中国微循环学会神经变性专业委员会 副主任委员
中国老年保健医学研究会 老年认知心理疾病分会 副主任委员

中国老年保健医学研究会抗衰老分会 副主任委员
中国老年医学会神经分会 常委
中国老年医学会认知障碍分会 常委

中国老年保健协会痴呆及相关疾病专业委员会 常委
中国医师协会神经内科学会痴呆与认知障碍学组 委员
中华医学会神经内科学分会痴呆与认知障碍学组 委员


阅读原文:http://www.china-ndda.com/uploadfile/2018/0801/20180801010727664.pdf