肠道菌群与帕金森病

上传时间:2018-04-12 浏览次数:



导语
4月11日是“世界帕金森病日”,中国微循环学会神经变性病专委会自今日始将推送一系列帕金森病诊疗专题学术前沿及科普文章,欢迎关注。患帕不怕,抗帕路上你我同心共行!
 


肠道菌群与帕金森病
孙根 朱红灿 祝清勇
(郑州大学第一附属医院神经内科 河南郑州 450052)


【关键词】 帕金森病;肠道菌群;α-突触核蛋白
【中图分类号】 R714  doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2018.04.026
 
        帕金森病(parkinson’s disease,PD)是一种常见于中老年的神经系统退行性疾病,严重影响患者的生活。PD的病理特点主要是α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)异常聚集形成路易小体(lewy bodies,LBs)。但近年来病理学研究发现,肠道神经系统(enteric nervous system,ENS)的α-syn聚集可早于PD的发病[1],同时临床研究发现PD胃肠道症状往往早于运动症状的出现[2]。国外研究显示肠道菌群失调可能引起肠道炎症反应[3],促进多种炎症因子的释放,使α-syn发生错误折叠[4]。故有学者认为PD的早期发病可能起源于肠道[5]。本文就肠道菌群和帕金森病之间的关系进行综述,探讨肠道菌群改变与PD发病的因果关系及作用机制,为PD的早期诊疗提供新的作用靶点和思路。
 
肠道菌群
 
        微生物群落主要包括生活在消化道中的全部细菌、病毒、真菌和其他微生物等,肠道中的微生物总重约1.4kg,相当于成人大脑的重量,其细胞数量是人类身体细胞数量的10倍,其基因是人类基因组的100倍以上[6]。肠道菌群结构较复杂,主要包括厚壁菌、拟杆菌、放线菌、变形杆菌4种,不仅有助于食物的能量收获,对维持人体代谢、免疫、内分泌等生理功能也有深刻影响,对人类生命至关重要。正常情况下,不同时期肠道菌群的数量和种类处于相对平衡的状态,故当肠道菌群失调时,机体会发生一系列变化[7]。最近国外诸多动物实验和临床研究均证实肠道菌群与帕金森病、抑郁症和焦虑症等疾病密切相关[8]。
 
帕金森病
 
        PD又称震颤麻痹,临床特征包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等典型运动症状和嗅觉障碍、胃肠道症状、情感障碍、认知障碍和睡眠障碍等非运动症状,其中胃肠道症状是PD患者中最常见的非运动症状之一,严重影响患者的日常生活[9]。大量的流行病学研究发现许多PD患者在得到诊断之前都曾饱受胃肠道疾病的困扰。典型的病理特征是黑质多巴胺能神经元变性缺失和神经元包浆内α-syn形成嗜酸性包涵体即LBs[10]。
 
        α-syn是一种广泛分布在中枢神经系统的神经元蛋白,分子量为19kDa,由140个氨基酸残基组成。α-syn的功能尚未完全清楚,学者推测可能与突触可塑性和多巴胺能神经递质传递有关。在生理条件下,α-syn可以维护突触的功能,参与调节黑质多巴胺的生物合成[11]。同时,α-syn对细胞有保护功能,如对抗异常蛋白聚集并促进其降解,帮助细胞对抗氧化应激和热应激损伤等[12]。
 
肠道菌群与帕金森病
 
        3.1 PD发病始自肠道   LBs是PD的诊断特征,主要由α-syn异常堆积形成,然而变性的α-syn是如何产生的,又是在何处产生?针对这一疑问,Braak[13]通过对110例α-syn阳性患者标本结合其临床症状的研究,提出“Braak”假说:PD的病变始于迷走神经背核,然后上行至中脑和大脑皮质易感区域,经由脑干向上进展。但是该假说并没有明确PD的发病起始部位是否为迷走神经背核。随后Braak又提出“dual-hit”假说[14],该假说认为某些毒素或病原体造成ENS的损伤,这种损伤通过迷走神经,进入脑干向上发展,提示ENS可能是α-syn聚集的首发部位。有研究者[15]使用免疫组织化学连同注射示踪剂的方法来分别测定肌间神经丛和迷走神经末端内α-syn的表达,推断出PD病原体或毒素可能从ENS逆向转运至中枢神经系统。另有一项研究[16]发现早期PD患者结肠内存在α-syn结构,并通过对α-syn进行免疫染色进一步发现,在其临床确诊前α-syn已沉积2~5a。以上临床病理学研究均支持Braak的观点。
 
        2015年Svensson等[17]进行的一项研究再次为“Braak”假说提供了新的证据,研究者调查了15000例接受了胃部迷走神经切断术治疗的患者,结果发现全截面迷走神经切断术治疗的患者都得以避免发生PD,经过20a的随访观察,发现这部分人群发生PD的风险降低了50%,从而得出全截面迷走神经切断术与随后PD风险降低相关,而超选择性迷走神经切断术对其影响较小。因此,Svensson等[17]提出了“PD的发病可能始于肠道,并通过迷走神经传播到大脑”的假说。
 
        3.肠道菌群是PD的潜在致病因素   近期Forsyth和Keshavarzian等[18-19]的研究表明,可能是肠道菌群而并非某些病原体或环境毒素造成ENS的损伤,引起PD在肠道中起病。肠道中的细菌及其产生的炎性细菌产物(例如脂多糖)通过增加肠道的通透性和细菌易位,引起胃肠道的局部及系统性炎症反应和氧化应激反应,从而引发ENS中的α-syn积累[18,20-21]。同时小肠细菌过度生长也可能会引起肠道通透性改变,并导致细菌易位增加,从而诱发炎症反应[22]。另外,肠源性脂多糖可以引起血脑屏障的破坏,从而促进由上述环境因素触发的黑质神经炎症反应和损伤[23-24]。Devos等[25]从PD患者的结肠活检组织中发现促炎细胞因子(如TNF-α,IFN-γ,IL-6和IL-1β)水平的表达增加以及肠道神经胶质细胞的活化,这一病理学证据支持以上假设。
 
        因此可以推断出PD的发病机制可能是由肠道菌群诱导的炎症反应和氧化应激反应引起或加剧的,这些炎症反应可以促进肠道和脑中的α-syn错误折叠和聚集或者通过增加的氧化应激反应(由于促炎细菌的增加)引起α-syn的细胞-细胞间转移,促使多巴胺神经元缺失,最终造成多巴胺(dopamine,DA)含量减少。虽然目前不能确定肠道菌群的变化与PD发病机制的因果关系,然而,通过脂多糖介导的机制,通过延长炎症级联反应和大脑的氧化损伤,可以确定肠道菌群及其炎性产物在多巴胺神经元丢失中起重要作用[26]。
 
        由于纹状体和DA参与运动、情绪和认知等PD的各种活动,国外研究者用无菌小鼠或大鼠(germ-free/gnotobiotic animals,GF)的动物模型进行实验,进一步推断出肠道菌群可能通过影响纹状体和DA两个方面来参与PD的发病[27]。他们通过与对照组相比,发现GF小鼠纹状体、脑干和内侧前额叶皮层中DA的转换率降低;纹状体的突触可塑性和纹状体基因表达降低;DA受体基因表达在海马中显著升高,而在纹状体和伏隔核中降低[28]。GF小鼠的脑酪氨酸(DA前体)水平降低[29],小胶质细胞活化减少,形成α-syn包涵体和运动缺陷[30]。与对照大鼠相比,GF大鼠在纹状体、海马和额叶皮层中的DA更新率降低[31]。
 
        3.肠道菌群失调影响PD的进展 Scheperjans等[32]对72例PD患者及健康对照组的粪便样本用焦磷酸测序法,对其细菌16S核糖体RNA基因的V1~V3区进行测序,发现PD患者粪便中的普雷沃氏菌属的丰度较正常对照组平均减少了77.6%。同时发现相关的肠杆菌科与姿势不稳和步态困难的严重程度相关。肠杆菌丰度在姿势不稳和步态困难为主型的患者中高于以震颤为主型的患者。该研究结果表明肠道微生物在PD患者中发生改变,且与运动表型有关。
 
        Nielsen等[33]认为胃肠道感染会加快PD的发展,慢性幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)感染和胃炎会加快PD的发展,且这些病变与PD的运动症状相关,而给PD患者服用根除HP的抗生素药物则可以显著改善其临床症状。Okushin等[34]通过对102名PD患者进行C13呼气试验确定其是否感染HP,然后评估患者的运动症状,结果表明感染HP组运动症状较未感染HP组严重。以上研究均证明HP影响PD患者的病程发展,且与运动症状的严重度呈正相关。
 
        2017年有研究者[35]为探究肠道生态失调是否与PD的进展相关,观察36例PD患者肠道微生物群在2a内的变化,最终得出:PD进展过程中肠道细菌总数减少;相关性分析证实:观察的当年,双歧杆菌和脆弱类杆菌的低计数与2a内UPDRS I评分恶化相关;同时,脆弱类杆菌的低计数与2a内PD患者主动性的减弱有关。此外,第2年双歧杆菌的低计数与2a内PD患者幻觉和妄想的恶化有关。
 
潜在治疗方案
 
        Daubner等[29]通过研究发现,当表达PD特征基因的实验小鼠的肠道微生物越来越少时,其运动异常的趋势越显著降低。另一方面,短链脂肪酸会诱导小神经胶质细胞活化和α-突触核蛋白的聚集以及运动特征的发生,而具有广谱抗菌作用的抗生素米诺环素可改善这些变化。如果α-突触核蛋白过度表达的小鼠被同时给予从PD患者体内移植的人源化微生物群和从健康受试者体内移植的微生物群,发现实验组小鼠身体损害更严重。这些发现确定了几种潜在的治疗PD方法,包括使用短链脂肪酸拮抗剂、抗生素和微生物移植,但这些治疗方案是否可行仍需时间去验证。
 
小结及展望
 
        综上所述,PD患者体内菌群异常,肠道菌群改变与PD的发生和发展相互影响,肠道菌群可能通过引起或加剧炎症和氧化应激反应,促进体内多种促炎因子的释放,使α-syn发生错误折叠,引起多巴胺神经元破坏或死亡,纹状体内多巴胺含量减少。因此从肠道菌群着手,关注ENS的生物标志物,将有助于进一步明确肠道菌群的变化和PD发病的因果关系,同时调节肠道菌群将可能成为今后治疗PD的可行治疗策略之一。
(参考文献详见阅读原文)



作者简介:



朱红灿,神经病学博士、教授、主任医师、研究生导师
郑州大学第一附属医院神经内科副主任,二病区主任
郑州大学帕金森病及运动障碍疾病研究所副所长
中国神经内科医师分会脑与脊髓损害专委会委员
中国微循环学会神经变性病专委会河南分会主任委员/治疗学组组长
河南省高级职称评审委员会卫生与计生委员会委员
河南省保健委员会干部保健会诊专家
河南省神经内科医师分会常委、神经变性疾病学组组长
河南省中西医结合头痛委员会副主任委员
河南省脑健康管理学会副主任委员
河南省神经内科学会委员、康复委员会委员
主持科研课题8项,发表论文80余篇,其中SCI收录11篇,获得省科普成果一等奖1项,省科学技术进步二等奖2项,厅局级科技进步奖3项,参加编写专著4部,获得国家专利3项,指导毕业研究生30多名
 

阅读原文http://www.china-ndda.com/uploadfile/2018/0801/20180801012416597.pdf