左旋多巴负荷试验诊断帕金森病的准确性研究

上传时间:2018-08-01 浏览次数:

导语
        4月11日是“世界帕金森病日”,中国微循环学会神经变性病专委会自今日始将推送一系列帕金森病诊疗专题学术前沿及科普文章,欢迎关注。患帕不怕,抗帕路上你我同心共行!
 

 
左旋多巴负荷试验诊断帕金森病的准确性研究
金煜婷, 朱红灿, 焦淑洁, 刘金玲
       

        摘要: 目的
 探讨左旋多巴负荷试验诊断及鉴别诊断帕金森病的准确性,研究影响该试验结果的相关因素。方法 收集具有帕金森综合征运动症状90 例患者,给予美多芭125 mg /次,4次/d,连续7 d 的改良左旋多巴负荷试验,并进行1 y 随访,记录最终完成随访的85 例患者的临床资料,以试验前后统一帕金森病评分量表( UPDRS)运动部分的改善率为指标,建立左旋多巴负荷试验的ROC 曲线,评估该试验的灵敏度和特异度,应用Logistic回归分析引起该试验假阳性和假阴性结果的影响因素。结果 左旋多巴负荷试验灵敏度达86. 7%,特异度达76%,与随访后的临床诊断Kappa 值为0. 58,该试验诊断准确性可靠。H & Y 分级、服用多巴胺能制剂时间是引起试验假阴性的独立影响因素( P < 0. 05) ; 病程是引起试验假阳性的独立影响因素( P < 0. 05) 。结论 改良的左旋多巴负荷试验对帕金森病诊断的准确性高; 帕金森病患者的疾病程度轻、服用多巴胺能制剂时间长对左旋多巴负荷试验的反应不明显; 部分非帕金森综合征患者在疾病早期具有一定的多巴胺能反应性。
        关键词: 帕金森病; 左旋多巴负荷试验; 多巴胺能反应性; 早期诊断; 鉴别诊断
        中图分类号: R742. 5 文献标识码: A
 
Accuracy of Levodopa Challenge test for Parkinson ’s disease diagnosis
JIN Yuting,ZHU Hongcan, JIAO Shujie, et al. ( Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China)

 
    Abstract: Objective  To explore the accuracy of diagnosis and differential diagnosis of Parkinson’s disease by Levodopa Challenge test and to study the relevant factors that affect the results of this test. Methods  90 patients with Parkinsonism’s motor symptoms were collected and given Madopar 125mg four times a day for 7 days. After one year of followup,85 patients were followed up. Collect the patient’s clinical data. The ROC curve of the levodopa challenge test was calculated using the UPDRS part Ⅲ improvement rate as a diagnostic index. And the multivariate logistic regression was used to analysis the independent influencing factors of false positive and false negative results. Results  The sensitivity and specificity of the test to predict clinical diagnosis of PD was 86. 7% and 76. 0% and the Kappa value of the test and the followup diagnosis was 0. 58. The diagnostic accuracy of the Levodopa Challenge test is reliable. H & Y grade and longer dopamine treatment were the independent factors that causes false negative cases( P < 0. 05) . The course of disease was the independent influencing factor of false positive cases ( P < 0. 05) . Conclusion  The levodopa challenge test had high diagnostic accuracy for Parkinson’s disease. The PD patients of milder clinical symptoms and long time of dopamine treatment have poor response of levodopa challenge test. Some patients with non-PD have a certain effect on dopaminergic responsiveness.
Key words: Parkinson’s disease; Levodopa challenge test; Dopaminergic responsiveness; Early diagnosis;Differential diagnosis
 
        帕金森病( Parkinson’s disease,PD) 是一种好发于中老年的中枢神经系统退行性疾病,以黑质纹状体通路多巴胺递质缺乏以及路易小体大量残留于神经元胞质内为病理改变,以静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍为主要临床特征[1,2]。多巴胺能制剂对震颤、肌强直、运动迟缓等症状均有较好的疗效,患者对多巴胺能反应性( Dopa responsiveness)有助于PD 的诊断及预测药物长期治疗效果。左旋多巴负荷试验( levodopa challenge test) 是评估多巴胺能反应性的主要方法,但目前对试验的药物剂量、评估方法、指标及相应的临界值等方面未进行标准化,无统一的试验方法。本研究对左旋多巴负荷试验进行改良,建立该试验的受试者工作特征曲线,并进一步探讨影响试验结果的相关因素,提高左旋多巴负荷试验的准确性。
 
1 资料和方法
 
        1.1 研究对象 连续筛选2015 年9 月~ 2016年4 月于我院神经内科就诊具有帕金森综合征运动症状的患者90 例,纳入标准: ( 1) 根据2015 年国际运动障碍学会( MDS) 帕金森病临床诊断标准诊断为帕金森综合征( Parkinsonism) ; ( 2) 受试者及家属知情同意。排除标准: ( 1) 具有明确病因可寻的继发性帕金森综合征或已确诊的帕金森叠加综合征;( 2) 影像学检查提示颅内有器质性病变; ( 3) 具有左旋多巴/苄丝肼药物禁忌证( 如对左旋多巴或苄丝肼过敏、肝肾功能不全、闭角型青光眼、心脏病、可疑黑色素瘤等患者) ; ( 4) 接受过脑深部毁损术或刺激术等治疗; ( 5) 不能配合检查者。2 例由于胃肠道不良反应或提前出院等原因未完成试验,对行左旋多巴负荷试验的患者随访1 y,3 例未完成随访,最终入组患者共85 例,以MDS 帕金森病临床诊断标准进行临床诊断PD 患者60 例,男31 例,女29 例,平均年龄( 60. 6 ± 8. 9) 岁,病程平均( 2. 4 ± 1. 4) y,H &Y 分级平均( 2. 2 ± 0. 9) 。Non-PD 患者25 例,男16例,女9 例,平均年龄( 59. 9 ± 7. 3) 岁,病程平均( 2. 6 ± 1. 1) y,H & Y 分级平均( 2. 0 ± 0. 8)。
 
        1.2 左旋多巴负荷试效果评定标准 计算试验前后帕金森病综合评分量表运动部分即第三部分( UPDRS motor part,UPDRS partⅢ) 改善率,UPDRS partⅢ改善率= ( 服药前基线评分-服药后评分) /服药前基线评分× 100%,以UPDRS partⅢ改善30%者为有效,并分为两组: < 30%组,≥30%组。
 
        1.3 改良的左旋多巴负荷试验 试验前检查患者血常规、肝肾功、心电图( ECG) 、头部MRI 或CT 等排除禁忌证,并收集所有患者的基本资料: 性别、年龄、病程、起病年龄、H & Y 分级、服用多巴胺能制剂时间等。患者试验前72 h 停服多巴胺受体激动剂,试验前24 h 停服左旋多巴及其他抗帕金森病药物。在服药前行UPDRS part Ⅲ评分,评分在“关”期进行。给予患者美多芭( 多巴丝肼片,规格250 mg /片,上海罗氏制药有限公司生产) ,125 mg /次,分别于6: 00、10: 00、14: 00、18: 00 4 次/d 口服( 餐前1 h 或餐后1. 5 h 服药) 。试验过程中注意检测患者血压、心率及有无不良反应,如无明确不能耐受的不良反应,则连续用药7 d,用药7 d 后再次行UPDRS partⅢ评分。
 
        1.4 统计学方法 以UPDRS partⅢ改善率为诊断指标计算该试验的受试者工作特征( receiver operating characteristic curve,ROC) 曲线,并进行Kappa 分析检验左旋多巴负荷试验与随访后临床诊断的一致性。计数资料采用χ2 检验。计量资料以`χ± s 表示,两组样本资料差异的比较先以Shapirowilk W 检验进行正态性检验,符合正态分布采用独立样本t 检验,不符合则采用Mann-whitney U 检验。进一步纳入多因素Logistic 回归分析引起该试验假阳性及假阴性结果的独立影响因素。所有数据均应用SPSS17. 0 统计软件进行统计分析,以P < 0. 05为有统计学意义。
 
2 结果
 
        2.1 左旋多巴负荷试验的ROC曲线分析及一致性检验 在左旋多巴负荷试验的ROC 曲线上Youden 指数最大值为0. 627,以UPDRS PartⅢ改善率32. 5%为最佳临界值,该试验灵敏度达86. 7%,特异度达76%,阳性预测值达88. 1%,阴性预测值达69. 2%( 见图1) 。左旋多巴负荷试验ROC 曲线下面积( area under curve,AUC) 为0. 85,该试验与随访诊断一致性检验的Kappa 值为0. 58,左旋多巴负荷试验诊断PD 的准确性可靠( P < 0. 001) ( 见表1) 。


  

        2.2 PD 患者UPDRS PartⅢ改善率< 30%的独立影响因素分析 UPDRS Part Ⅲ改善率< 30% 组的PD 患者8 例( 13. 3%) ,改善率≥30%的PD 患者52 例( 86. 7%) ,对两组PD 患者进行组间资料比较,发现与≥30% 组的PD 患者相比,< 30% 组的PD 患者病程长、H & Y 分级低、服用多巴胺能制剂时间长( P < 0. 05) ,性别及起病年龄无统计学意义( P > 0. 05) ( 见表2) 。将病程、H & Y 分级、服用多巴胺能制剂时间进一步纳入多因素Logistic 回归分析,H & Y 分级和服用多巴胺能制剂时间是引起左旋多巴负荷试验假阴性结果的独立影响因素,说明PD 患者疾病程度越轻、服用多巴胺能制剂时间越长对该试验反应越不明显( 见表3) 。
 
        2. 3 non-PD 患者UPDRS Part Ⅲ改善率≥30%的独立影响因素分析 UPDRS Part Ⅲ改善率< 30%组non-PD 患者18 例( 72%) ,其中血管性帕金森综合征4 例,特发性震颤4 例,多系统萎缩2例,皮质基底节变性2 例,路易体痴呆2 例,进行性核上性麻痹1 例,无明确诊断患者3 例; UPDRS PartⅢ改善率≥30% 中non-PD 患者7 例( 28%) ,其中血管性帕金森综合征2 例,多系统萎缩2 例,进行性核上性麻痹2 例,皮质基底节变性1 例。两组non-PD 患者进行组间差异比较,与改善率< 30% 组的non-PD 患者相比,改善率≥30% 组的non-PD 患者病程短、H & Y 分级高( P < 0. 05) ,性别、起病年龄及服用多巴胺能制剂时间差异无统计学意义( P >0. 05) ( 见表4) 。将病程、H &Y 分级进一步纳入多因素Logistic 回归分析,病程是引起左旋多巴负荷试验假阳性的独立影响因素,说明血管性帕金森综合征、多系统萎缩、进行性核上性麻痹及皮质基底节变性患者的疾病早期具有一定的多巴胺能反应性( 见表5) 。


 
 
3 讨论
 
        帕金森病临床表现主要以运动症状显著,表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势平衡障碍。目前各种药物或手术治疗只能在一定时间内改善患者的症状,不能有效阻止病情的进展,无法治愈,严重影响患者生活质量。有研究报道PD 早期进展速度快,晚期进展速度慢,病情进展速度与病程不呈线性关系[3]。且有较多疾病可表现为帕金森综合征运动症状,与PD 的临床表现有一定的重叠,如血管性帕金森综合征( vascular parkinsonism,VP) 、进行性核上性麻痹( progressive supranuclear palsy,PSP) 、多系统萎缩( multiple system atrophy,MSA) 、皮质基底节变性( corticobasal degeneration,CBD) 等。这些基底核病变均可引起帕金森综合征运动症状表现,但发病机制有着本质不同,所以治疗及预后也有着显著的差异。据报道尸检中,具有帕金森综合征表现的20%被误诊为PD[4]。因此对PD 早期诊断及鉴别诊断显得极为重要。
 
        PD 诊断的金标准是病理诊断,但病理检查在临床开展较为困难。PD 突出病理改变是黑质纹状体通路中多巴胺能递质明显减少,左旋多巴或多巴胺受体激动剂可补充多巴胺递质改善运动症状,即多巴胺能反应性( dopa responsiveness) 。多巴胺能反应性作为PD 临床诊断标准的支持标准已达成共识,美国神经科学会质量标准委员会的研究认为,急性、慢性左旋多巴试验及阿扑吗啡试验有助于PD 与非PD的帕金森综合征鉴别诊断[5]。并有研究证实急性左旋多巴负荷试验在3 种多巴胺能药物负荷试验中的灵敏度以及特异度均居中[6]。既往研究多集中于单剂量的急性左旋多巴负荷试验,部分患者因对多巴胺能制剂不敏感影响试验准确性。有研究报道急性左旋多巴负荷试验有随药物剂量增加UPDRS PartⅢ改善率提高的特点,考虑PD 运动症状的改善与多巴胺能制剂剂量相关[7]。本研究对急性左旋多巴负荷试验进行了改良,患者口服美多芭日剂量达500 mg,连续7 d,在短期内给予足够的有效剂量,减少少数PD 患者对试验的无反应,并统一规定患者用药时间,有效减少多巴胺能制剂不良反应及提高药物吸收率。连续7 d 用药可及时发现药物不良反应及观察用药效果,以便制定长期治疗方案。从PD 的疑似病例到临床确诊约需2. 5 y,而长期随访进行临床诊断仍是目前诊断PD 的最佳手段[8,9]。对行左旋多巴负荷试验的患者随访1 y 后进行临床诊断,虽不足以达到准确的临床诊断,但警示征象的出现有助于PD 诊断[10]。
 
        本研究以UPDRS PartⅢ改善率为指标,建立左旋多巴负荷试验的ROC 曲线,曲线下面积为0. 85,试验与随访后的临床诊断Kappa 值为0. 58,因此左旋多巴负荷试验对PD 的诊断准确度高。取ROC 曲线上Youden 指数最大值0. 627,UPDRS partⅢ改善率32. 5% 为最佳诊断临界值时该试验灵敏度达86. 7%,特异度达76%。以往有研究以单次口服左旋多巴-卡比多巴250 /50 mg 建立的急性左旋多巴负荷试验的特异度达71% ~ 81%,敏感度达71% ~77%[5],与其相比本试验灵敏度较高,特异度无明显差异。
 
        本研究发现H &Y 分级、服用多巴胺能制剂时间是PD 患者UPDRS PartⅢ改善率< 30% 的独立影响因素。H & Y 分级低,UPDRS PartⅢ改善率小,反之H & Y 分级高,改善率大。H &Y 分级用于评价PD 病情的严重程度[ 11]。因此病情轻的患者对该试验反应欠佳,病情重的患者反应较好。患者病情较轻,运动症状仅局限于单肢或一侧肢体,震颤幅度小、表现不明显,使试验前的基线评分较低,因此病情较轻的患者行左旋多巴负荷试验后,其运动症状的改善无病情重的患者行该试验后运动症状改善明显。服用多巴胺能制剂时间长的患者UPDRS PartⅢ改善率低,服药时间短则改善率高,提示长期服用多巴胺能制剂降低患者的多巴胺能反应性。有研究认为PD 患者病程越长、服用多巴胺能制剂时间越长、服用累积剂量越高,则多巴胺能反应性越低,而部分患者因病程较长可失去多巴胺能反应性[12]。本研究未发现PD 患者病程与多巴胺能反应性有相关性,考虑资料收集有限,影响结果。临床工作中应注意UPDRS PartⅢ改善率< 30% 且疾病程度较轻、运动症状局限或不明显的患者,结合临床症状、体征及病情进展进行鉴别诊断,以免漏诊影响及时治疗。
 
        左旋多巴负荷试验存在一定的的假阳性率,其中有7 例non-PD 患者UPDRS PartⅢ改善率≥30%,分别患有VP、MSA、PSP、CBD。有研究报道VP、MSA、PSP、CBD 患者中具有严重帕金森综合征运动症状( UPDRS > 20) 的,可对左旋多巴负荷试验产生阳性结果[10]。部分VP、PSP 及约20% 的MSA 患者在疾病初期对多巴胺能制剂有一定的效果[13 ~ 15]。大部分基底节区多发性脑梗死和少数黑质缺血性梗死引起的VP,患者对多巴胺能制剂有一定的反应性,说明VP 对多巴胺能反应性与病变的部位有关[16]。冯涛等研究发现MSA-P 型患者的运动症状改善随多巴胺能制剂剂量的增加而升高,而MSA-C型则无明显变化,这一发现可指导不同亚型MSA 患者的用药治疗[17]。以上资料均证实了本试验的结论,VP、MSA、PSP 及CBD 患者在疾病早期可有一定的多巴胺能反应性。也应重视改善率≥30% 且处于疾病早期的患者,需注意体征、影像学等相关检查及密切随访,以免误诊为PD,及早避免这部分患者长期服用多巴胺制剂的不必要治疗。
 
        本研究对左旋多巴负荷试验进行了改良,在临床中对PD 早期诊断及鉴别诊断有一定的实用价值。进一步研究发现PD 患者的H &Y 分级低、服用多巴胺能制剂时间长是引起试验假阴性的独立影响因素,部分VP、MSA、PSP 及CBD 患者病程短是引起试验假阳性的独立影响因素。临床工作中注意避免相关因素,提高左旋多巴负荷试验诊断PD 的准确性。本研究以PD 临床诊断为判定标准,随访时间有限及进行UPDRS PartⅢ评分时医生的主观性等因素,对评价该试验有一定的影响。以病理结果为金标准对照进行左旋多巴负荷试验是进一步研究方向,完善左旋多巴负荷试验的临床应用。

(参考文献详见阅读原文)


作者简介:



朱红灿,神经病学博士、教授、主任医师、研究生导师
郑州大学第一附属医院神经内科副主任,二病区主任
郑州大学帕金森病及运动障碍疾病研究所副所长
中国神经内科医师分会脑与脊髓损害专委会委员
中国微循环学会神经变性病专委会河南分会主任委员/治疗学组组长
河南省高级职称评审委员会卫生与计生委员会委员
河南省保健委员会干部保健会诊专家
河南省神经内科医师分会常委、神经变性疾病学组组长
河南省中西医结合头痛委员会副主任委员
河南省脑健康管理学会副主任委员
河南省神经内科学会委员、康复委员会委员
主持科研课题8项,发表论文80余篇,其中SCI收录11篇,获得省科普成果一等奖1项,省科学技术进步二等奖2项,厅局级科技进步奖3项,参加编写专著4部,获得国家专利3项,指导毕业研究生30多名
 

阅读原文http://www.china-ndda.com/uploadfile/2018/0801/20180801012952868.pdf